Мегалобластні анемії - Велика група придбаних і спадкових захворювань,пов'язаних з порушенням синтезу ДНК і РНК. Частота цієї форми анемії при зверненні до гематолога складає 9-10% всіх анемій. Частота мегалобластної анемій збільшується з віком: у молодих осіб - 01%, у літніх - до 1%, після 75 років - майже у 4%. Разом з тим частота виявлениххворих з мегалобластної анеміями в Україну в 100 разів нижче, ніж за даними світової статистики, що пояснюють частим і необгрунтованим застосуванням у нас вітаміну В12 при різних захворюваннях, який «маскує» його дефіцит в організмі.
Вітаміни, в т.ч. вітамінВ12 і фолієва кислота, представляють собою готові коферменти або перетворюються в них в організмі. Вони надходять в організм з їжею; ендогенний синтез вітамінів групи В мікрофлорою кишечника не покриває потреби в них. Функції вітаміну В12 (його коферментуціанокобаламіну): участь у синтезі дезоксірібази, тіаміннуклеотідов та інших переносників алкільних груп; функції фоліевоі кислоти - участь у синтезі нуклеїнових кислот в якості переносника метильних і формільних груп.
Ціанокобаламін необхідний длянормального кровотворення, функціонування печінки, нервової системи, він активує обмін ліпідів, вуглеводів, згортання крові.
Причини розвитку мегалобластної анемій різноманітні і обумовлені як ізольованим, так і поєднаним дефіцитом вітаміну В12 іфоліевоі кислоти. Дефіцит вітаміну В12 може бути обумовлений вегетеріанскім харчуванням (в рослинній їжі він не міститься), причому мегалобластні анемії в подібних випадках розвивається не тільки в самого вегетеріанца, а й у дітей, що вигодовуються матір'ю-вегетеріанкой.Поєднаний дефіцит вітаміну В12 і фоліевоі кислоти може бути при хворобах кишечника, протікають із синдромом мальабсорбції. Протисудомні препарати і антиметаболіти також викликають дефіцит фоліевоі кислоти.
Етіологія
Дефіцит кобаламина:
харчової; при порушеннях всмоктування вітаміну В12 (атрофічний фундального гастрит, часткова резекція шлунка і тотальна гастректомія, екзокринна недостатність підшлункової залози, синдромЗоллінгера-Еллісона, тонкокишковій дисбактеріоз (дисбіоз); захворювання термінального відділу клубової кишки (резекція, шунтування, лімфома, хвороба Крона, туберкульоз); вроджена відсутність вітаміну В12-зв'язуючих компонентів (наприклад, при синдроміІмерслунд-Гресбека); діфіллоботріоз. Дефіцит фолієвої кислоти:
недостатнє надходження її з їжею; підвищене споживання при вагітності та лактації, при гемолізі, ексфоліативний дерматит,швидкопрогресуючих злоякісної пухлини, дифілоботріозі; порушення всмоктування фоліевоі кислоти (спру, глютенова ентеропатія, хвороба Крона, синдром короткої тонкої кишки, амілоїдоз кишечнику); при алкоголізмі та наркоманії. Інші причини:
вроджені порушення синтезу ДНК (оротовая ацидурія, тіамінзавісімая мегалобластна анемія; мегалобластна анемія, асоційована з вродженою дізерітропоетіческіеанемії; придбані дефекти синтезу ДНК(Захворювання печінки, сидероахрестичні анемії, ерітрелія, мієлодисплазія); індуковані лікарськими засобами: протисудомні препарати, антиметаболіти (азатіоприн, метотрексат, цитозин-арабінозід, гидроксимочевина); протитуберкульозні засоби(Циклосерин, ПАСК); противірусні (ацикловір, ламівудин), а також препарати різних груп (триамтерен, миш'як, закис азоту); алкоголь. Патогенез
В основі патогенезу мегалобластної анемій лежить дефіцит вітаміну В12 абофоліевоі кислоти, а також їх поєднаний дефіцит.
Вміст вітаміну В12 в організмі становить 2-5 мг при добовому надходженні з їжею 6-9 мкг; з цієї кількості виводиться 2-5 мкг, затримується в організмі близько 4 мкг. Запаси вітаміну В12 ворганізмі досить великі, так що його дефіцит розвивається тільки через кілька років після припинення його надходження. До складу вітаміну В12 входять два коферменту: метилкобаламін і дезоксіаденозілкобаламін. Перший з них приймає участь в кровотворенні через синтезтимідину з наступним синтезом ДНК. Дефіцит метілкобаламіна призводить до мегалобластної типу кровотворення; одночасно порушується дозрівання клітин лейкоцитарного і тромбоцитарного паростків. Дефіцит дезоксіаденозілкобаламін, який бере участь в обміні жирнихкислот, обумовлює порушення їх обміну з накопиченням пропіонової і метилмалоновой кислот, що викликають токсичне ураження заднебокових канатиків спинного мозку і розвиток фунікулярного мієлоз.
Вітамін В12 міститься в продуктах тільки тваринногопоходження: в м'ясі, печінці, нирках, яйцях, сирі, молоці. Він вивільняється при кулінарній обробці, а також під впливом протеаз шлункового соку. Вивільнилися вітамін В12 зв'язується в шлунку з двома субстратами: з білками з швидкою електрофоретичноїрухливістю (Р-білки) і, в меншій мірі, з внутрішнім чинником - глікопротеїном, який виробляється парієтальних клітинах фундального відділу шлунка. Утворений комплекс (вітамін В12 + Р-білок) руйнується протеазами панкреатичного соку з вивільненнямвітаміну В12 який з'єднується потім з внутрішнім фактором. Комплекс вітаміну В12 і внутрішнього фактора взаємодіє в клубовій кишці зі специфічними рецепторами і розщеплюється при рН 70 в присутності іонів кальцію, а потім у вільному стані проникає вмітохондрії ентероцитів, звідки надходить у кров, де з'єднується в основному з транскобаламіном-II і в меншій мірі з транскобаламіном-I і-III, які доставляють вітамін В, 2 в печінку - до гепатоцитах і в кістковий мозок - до гемопоетичних клітин. З комплексу вітаміну В12 зтранскобаламіном-1 і-III він доставляється тільки в печінку. При проникненні вітаміну В12 в клітку спочатку комплекс вітаміну В12 з транскобаламіном-II зв'язується з рецепторами, потім піддається гідролізу в її лізосомах, після чого стає вільним.
Печінкавиділяє вітамін В12 з жовчю, причому приблизно 3/4 його знову реабсорбується у кишечнику. Із сечею виводиться лише 2-5 мкг; невелика кількість видаляється з калом. У процесі синтезу ДНК вітамін В12 не витрачається, а виконує роль каталізатора реакції. При В12-дефіцитної анеміїдо початку лікування вміст заліза в сироватці крові підвищений, а в кістковому мозку виявляють патологічні кільцеві сидеробласти; в процесі лікування вітаміном В12 ці зміни зникають.
При дефіциті вітаміну В12 сповільнюється дозрівання гемопоетичнихклітин - подовжується фаза S, що морфологічно виражається у відставанні дозрівання ядра при нормальній гемоглобінізаціі, а також у великих розмірах клітин крові і збереженні елементів ядра в зрілих (по цитоплазмі) еритроцитах. Повільний темп дозрівання клітин гемопоезуведе до розвитку анемії з формуванням загального анемічного синдрому. Разом з тим накопичення токсичної метилмалоновой кислоти обумовлює неврологічну симптоматику за типом фунікулярного мієлоз. Одночасно страждає дозрівання і інших швидкооновлюються клітин, наприклад епітелію ШКТ, що проявляється шлунково-кишкової симптоматикою.
Фолієва кислота надходить в організм з їжею тваринного і рослинного походження. Фолати в значній кількості містяться в яловичої ікурячої печінки, м'ясі, салаті, томатах, спаржі, дріжджах, коров'ячому та жіночому молоці, зелених листових овочах і фруктах. Добова потреба в фолієвої кислоти коливається від 25-100 мкг у дітей до 200 мкг у дорослих. Запаси фолієвої кислоти складають 5-10 мг, проте на відміну відвітаміну В12 вони швидко (через 3 тижні. - 4 міс.) виснажуються, особливо в тих випадках, коли надходження фолатів порушено. Всмоктування фолатів відбувається у дванадцятипалій кишці і проксимальних відділах тонкої кишки. Метаболіти фолієвої кислоти зв'язуються в крові зіспецифічним білком - переносником фолатів, а також з альбуміном і трансферину. З'єднання фолієвої кислоти є донорами атома вуглецю в синтезі тимідину і, отже, в синтезі ДНК. Накопичення фолатів в клітці, зокрема в клітці гемопоезу, залежить відприсутності кобаламина: дефіцит його супроводжується блокадою метаболізму фолатів та уповільненням синтезу ДНК. Лікарські препарати можуть викликати мегалобластнe. анемії. за допомогою різних механізмів, які ведуть найчастіше до дефіциту фолієвої кислоти. Метотрексатє інгібітором ферменту дигідрофолатредуктази, триметоприм і триамтерен - антагоністами фолієвої кислоти; аналоги пурину, пиримидина і деякі інші препарати (прокарбазин, гидроксимочевина) безпосередньо інгібуючий вплив на синтез ДНК.Закис азоту окисляє кобаламін і може провокувати гострі мегалобластні стану з тромбоцитопенією та лейкопенією без анемії. Механізм розвитку мегалобластної анемій при прийомі противірусних препаратів поки не зовсім ясний.
Порушеннясинтезу ДНК при дефіциті фолатів супроводжується уповільненням дозрівання клітин крові з розвитком мегалобластної анемій. Однак фунікулярний мієлоз не виникає, оскільки фолієва кислота не бере участі в обміні жирних кислот. Клініка мегалобластної анемійвизначається вираженістю анемії, а також тим захворюванням, яке стало причиною дефіциту фолієвої кислоти.
Симптоми мегалобластної анемій
Гіповітаміноз проходить дві стадії: субклінічну і клінічну. В субклінічнійстадії явних ознак гіповітамінозу немає, вони можуть з'явитися при екстремальних умовах (стрес, хвороби); виявити субклінічну стадію можна за допомогою лабораторних методів визначення рівня вітамінів в крові та інших біологічних рідинах. У другій стадіїє морфологічні та функціональні зміни органів і тканин.
Симптоми мегалобластної анемій обумовлені гіпоксією тканин. Хворі скаржаться на загальну слабкість, млявість, головний біль, запаморочення, задишку, загальні набряки. Одночасно вонискаржаться на зниження апетиту, аж до анорексії, нудоту, больові відчуття в мові, діарею, схильність до повторних інфекційних захворювань. У хворих мегалобластної анемією, обумовленої дефіцитом вітаміну В12 з'являються ознаки фунікулярного мієлоз: млявість в ногах, відчуття холоду, відчуття повзання мурашок, оніміння кінцівок, порушення чутливості; при ретельному опитуванні ці симптоми виявляються практично у всіх хворих. Зрідка порушується функція тазових органів, розвивається атрофія м'язів,зміни нюху і смаку. Важка В12-дефіцитна анемія супроводжується галюцинаціями, судомними нападами, коматозним станом. При мегалобластної анемією частішають напади стенокардії, порушення ритму серця, набряки. При відсутності злоякісноїпухлини та синдрому мальабсорбції як причини мегалобластної анемій маса тіла хворого не знижується; дуже характерний колір шкіри - пергаментний з субіктерічним відтінком. Визначається помірна спленомегалія. Субіктерічность шкіри та склер, як і спленомегалія,обумовлені підвищеним руйнуванням дефектних еритроцитів (мегалоцітов) в селезінці та наростанням змісту вільного білірубіну в сироватці крові. Збільшений і лакований мова малинового кольору зустрічається не частіше, ніж у 25 і 10% хворих відповідно, тому їхдіагностичне значення невелике, тим більше що глосит спостерігається і при залізодефіцитних анеміях.
Неврологічне обстеження виявляє ознаки фунікулярного мієлоз. При ретельному зборі анамнезу, фізикальному обстеженні в ряді випадків можнавиявити причину мегалобластної анемій, а також встановити вроджений чи набутий її характер. В клініці хворих похилого віку є відмінна риса: у них мало скарг навіть при дуже низьких цифрах гемоглобіну в противагу хворим ззалізодефіцитною анемією, у яких вже при рівні гемоглобіну 110 г /л скарг багато. Ця особливість чревата швидким розвитком у них анемічної коми.
Фолієводефіцитної характер анемії можна запідозрити по наявності в анамнезі алкоголізму, наркоманії, а також уосіб, які дуже рідко використовують у їжу свіжі фрукти і овочі, вагітних жінок, осіб, які перебувають на гемодіалізі, пацієнтів з гемолітичною анемією, ексфоліатівним дерматитом, глютеновою ентеропатією, хворобою Крона чи іншою патологією тонкої кишки.
Гематологічне дослідження
Клінічний аналіз периферичної крові виявляє анемію гіперхромний характеру з високим колірним показником (більше 11), високим вмістом гемоглобіну в еритроцитах, їх великі розміри (до 12-14мкм), яскравузабарвлення, а також залишки ядерного речовини (тільця Жоллі) і ядерної оболонки (кільця Кебота); рідше зустрічаються «порошинки Вайденрейха». Кількість ретикулоцитів зменшено до 1-2%. В периферичної крові можуть зустрічатися мегалобластов. Спостерігається помірна лейкоцитопеніяза рахунок зменшення кількості нейтрофілів, великі розміри нейтрофілів з гіперсегментаціей ядер. Зменшено і кількість тромбоцитів при їх великих розмірах. Таким чином, в периферичної крові знижений вміст всіх клітин, але вони збільшені в розмірах. Вкостномозговой пунктаті мегалобластної тип кровотворення. Необхідно зауважити, що. пункцію кісткового мозку слід робити до першої ін'єкції вітаміну В12 оскільки вже через 24 годин після його введення клітини втрачають типові риси мегалобластноїкровотворення. Пунктат кісткового мозку, як правило, багатий клітинами, причому переважають клітини червоного паростка своєрідного будови. Зазвичай це великі клітини, ядро їх ніжне сітчасте аж до окси-Фільнія стадій дозрівання. Спостерігається дисоціація розвитку ядра іцитоплазми клітин червоного паростка характеризується ніжною структурою ядра, що в нормі відповідає незрілої клітці, і в той же час - зрілою, гемоглобінізірованной цитоплазмою. Це типовий лабораторний ознака мегалобластної анемії при дефіциті вітаміну В12 іфолієвої кислоти. Розрізнити за морфологічними ознаками, який конкретно дефіцит лежав в основі мегалобластної кровотворення, неможливо. Необхідні дані анамнезу, клініки, спеціальних методів - визначення концентрації вітаміну В12 і фолієвої кислоти в крові таеритроцитах.
При мегалобластної анемії затримується дозрівання гранулоцитів, з'являються гігантські форми нейтрофілів на різних його стадіях, більші, ніж звичайно, мегакаріоцити; їх загальна кількість залишається в нормі або помірно знижено; відшнуруваннямтромбоцитів сповільнена.
Біохімічний аналіз крові виявляє помірне підвищення вмісту вільного білірубіну, що пояснюється руйнуванням ерітрокаріоцітов на рівні кісткового мозку і еритроцитів в селезінці, нормальне абопомірно підвищений вміст сироваткового заліза. В процесі лікування вітаміном В12 в період активації гемопоезу можливе помірне зниження рівня сироваткового заліза. Нерідко підвищується активність лактатдегідрогенази (ЛДГ), яка вивільняється при руйнуванніеритроцитів.
Визначення концентрації вітаміну В12 і фолатів в сироватці крові дозволяє встановити причину мегалобластної анемій. Вміст вітаміну В12 у сироватці крові відображає загальний його рівень в організмі; зрідка він близький до норми.
Фунікулярний мієлоз можливий при В12-дефіцитної анемії легкого ступеня, що ускладнює його діагностику. У цих випадках рекомендується визначати в сечі метаболіти метилмалоновой кислоти і гемоцістеіна, їх зміст підвищено у зв'язку з метаболічною блокадоюметілмалоніл-КоА-мутази і метіонінсінтетази. Найчастіше концентрацію вітаміну В12 у сироватці крові визначають за допомогою ІФА та мікробіологічними методом. Рівень фолатів досліджують у сироватці крові та в еритроцитах. Необхідно враховувати час прийому фолатів або їжі,містить фолати: при дефіциті фолієвої кислоти її рівень уже через кілька годин після прийому фолатів нормалізується. В еритроцитах концентрація фолієвої кислоти може бути зменшена за рахунок дефіциту вітаміну В12 при цьому в сироватці крові рівень фолієвої кислотизалишається в нормі. Нормальний вміст вітаміну В12 в сироватці крові становить 200-1000 пг /мл, а при дефіциті знижується до 10-150 пг /мл. Концентрація фолієвої кислоти в сироватці крові дорівнює 5-20 пг /мл; при дефіциті - менш 3 пг /мл; в еритроцитах її вміст у нормі 74-640 пг /мл, придефіциті - менш 70 пг /мл.
У діагностиці дефіциту вітаміну В12 і фолієвої кислоти I стадії можна використовувати імуноферментний метод визначення цих вітамінів в крові та еритроцитах.
Дослідження периферичної крові і біохімічний аналіз крові - це перший етап, дослідження костномозгового пунктату - другий, третім етапом є встановлення етіологічного фактора мегалобластної анемій і диференціальна діагностика.
Лікування
Терапія В12-і фолієводефіцитної анемії спрямована на усунення причини, що обумовило розвиток мегалобластної анемії. Це перш за все корекція харчування, скасування ліків, «винних» у розвитку мегалобластної анемії, дегельмінтизація, лікування інших захворювань, що з'явилися причиною мегалобластної анемії.
Дієта хворого бездефіцитною мегалобластної анемії повинна містити м'ясні продукти, печінку, а фолієводефіцитної - листові овочі, фрукти, печінка. Основу лікування мегалобластної анемії, обумовленої дефіцитом вітаміну В12 становить вітамін В12 - ціанокобаламін і оксікобаламін. Доза вітаміну В12 становить 400-500 МКТ /добу; введення одномоментно ударних доз (1000 мкг і більше) неефективно, тому що велика кількість вітаміну В12 не може зв'язатися з білками крові і виводиться з сечею. Для відновлення запасів вітаміну В | 2 (а він дорівнює 5 мг) необхідно ввести 6-10 мг оксікобаламіна або 15-30 мг ціанокобаламіну; для оксікобаламіна курс лікування становить 2 міс., Для ціанокобаламіну - 4 тижні. Еквівалентна доза оксікобаламіна затримується в організмі на 70-80%, ціанокобаламіну - на 30%.
Профілактику рецидивів здійснюють проведенням коротких курсів лікування - по 200 мкг оксікобаламіна; на курс 5 ін'єкцій 1 раз в півроку. Ціанокобаламін вводять в тій же дозі; на курс 8-10 ін'єкцій. Існують і інші рекомендації щодо профілактики рецидивів В12-дефіцитної анемії. Так, консолідацію ремісії проводять введенням вітаміну В12 в добовій дозі, яка використовувалася раніше під час курсу лікування, протягом 2 міс. 1 раз в тиждень, а потім довічно (або протягом декількох років) 1 раз в півроку при збереженні причини анемії.
Терапія вітаміном В12 може бути проведена у вигляді одноразового курсу до корекції анемії, а потім припинена, якщо усунутий етіологічний фактор. У всіх випадках дози та тривалість курсу підбираються індивідуально і залежать від причини та вираженості клінічних проявів. Неефективність терапії вітаміном В12 - свідчення неправильного діагнозу і сигнал до продовження діагностичного пошуку.